Vizionarska nobelovka, ki jo primerjajo z Marie Curie

KJ Muldoon je bil kmalu po rojstvu, avgusta 2024, letargičen in ni hotel jesti. Zaskrbljeni zdravniki so ugotovili, da je raven amonijaka v njegovem telesu strašno visoka. Nadaljnje preiskave so pokazale, da ima dojenček redko presnovno motnjo – diagnozo, ki je pogosto pomenila smrtno obsodbo.

Ekipa raziskovalcev ustanove Innovative Genomics Institute (IGI), kjer deluje pionirka na področju uporabe sistema CRISPR Jennifer Doudna, zdravniki iz otroške bolnišnice v Philadelphii in center Penn Medicine so se lotili razvoja prilagojenega zdravljenja za popravilo DNK dojenčka KJ-ja z uporabo urejanja genov na podlagi sistema CRISPR.

V samo šestih mesecih so zasnovali terapijo, pridobili bliskovito odobritev ameriške uprave za hrano in zdravila FDA in izdelali zdravilo. KJ je prvo infuzijo prejel 25. februarja 2025 in danes je zdrav, leto in pol star otrok.

To je bil morda najpomembnejši mejnik na doslej razmeroma novem področju urejanja genov, ki ga je Doudna pomagala utemeljiti pred več kot desetimi leti. A celo ona je bila presenečena nad tem, kako hitro je ekipi zdravnikov in znanstvenikov uspelo razviti življenjsko pomembno terapijo.

“Resnično sem osupla,” je 61-letna Doudna povedala za Forbes. “Tehnologijo dobro poznam, a sem kljub temu osupla.”

Med največjimi ameriškimi inovatorji

Reči, da Doudna pozna tehnologijo, je veliko premalo. Njene raziskave so položile znanstvene temelje za gensko urejanje, pri čemer je CRISPR uporabila kot programirljive molekularne škarjice za razrez genoma. Skupaj s sodelavko, francosko biokemičarko Emmanuelle Charpentier, je za svoje delo na področju te tehnologije prejela Nobelovo nagrado za kemijo za leto 2020. Njen laboratorij na Univerzi Berkeley je postal ključen za študente, ki ustanavljajo podjetja, povezana z uporabo sistema CRISPR.

Leta 2015 je ustanovila IGI, skupni projekt kalifornijskih univerz Berkeley, San Francisco in Davis za uporabo CRISPR v zdravstvu, kmetijstvu in celo na področju podnebja. Projekt, ki ga v veliki meri financirajo filantropi, kot sta Li Ka Shing Foundation in Chan Zuckerberg Initiative, ima trenutno letni proračun okoli 40 milijonov dolarjev.

Do zdaj sta Doudna in njen inštitut pomagala ustanoviti 31 podjetij, ki so danes vredna okoli devet milijard dolarjev in zaposlujejo več kot 2.500 ljudi. Sama je soustanoviteljica sedmih. Zaradi teh dosežkov jo je Forbes uvrstil na seznam 250 največjih ameriških inovatorjev.

“Jennifer je vedno mirna in osredotočena, ko pa pride pravi trenutek, se spremeni v komandosa, ki reče: Ljudje, imamo misijo, tukaj je razlog in načrt, kako jo bomo izvedli,” pripoveduje Fyodor Urnov, profesor molekularne terapije na Berkeleyju in direktor za terapevtski razvoj in raziskave pri projektu IGI.

Komercializacija zlomila že več podjetij

Doslej se je komercializacija sistema CRISPR izkazala za resnično zahtevno. Podjetja, ki uporabljajo to tehnologijo, so bila na splošno prizadeta zaradi znanstvenih neuspehov, odpuščanj in strmega padca delnic. Prvo zagonsko podjetje, ki je izšlo iz laboratorija Jennifer Doudna, Caribou Biosciences, ustanovljeno leta 2011, je deset let pozneje z velikimi upi vstopilo na borzo, od takrat pa je vrednost njegovih delnic padla za 91 odstotkov, kar mu daje tržno kapitalizacijo v višini približno 150 milijonov dolarjev.

Podjetje Editas, katerega znanstvena soustanoviteljica je Doudna, je odpustilo 65 odstotkov svojih zaposlenih in decembra 2024 začasno ustavilo svoj vodilni program za gensko urejanje za zdravljenje anemije srpastih celic. V enem od bolj spektakularnih propadov je podjetje Tome Biosciences, ki je izšlo iz inštituta MIT, leta 2024 odpustilo skoraj vse svoje zaposlene in po tem, ko je zbralo več kot 200 milijonov dolarjev, ne deluje več.

Del izziva je visoka cena, ki jo je zahtevala pretirana evforija okoli tehnologije CRISPR. “CRISPR je bil leta 2018 to, kar je danes umetna inteligenca,” pravi Janice Chen, soustanoviteljica in direktorica znanstvenega oddelka pri podjetju Mammoth Biosciences. Podjetje se je leta 2017 odcepilo od laboratorija Jennifer Douda, kjer je Chen delovala kot študentka. “Jennifer nas je opozarjala na cikel pretiranih pričakovanj,” je dodala. “Pričakovanja so ogromna. Potem pa vse skupaj traja dlje in stane več denarja.”

Obseg tveganega kapitala, ki so ga bila deležna ameriška podjetja za gensko urejanje, se je po podatkih iz baze podatkov PitchBook stalno povečeval, in sicer z 2,4 milijarde dolarjev v letu 2016 do vrhunca – 12,2 milijarde dolarjev v letu 2021. Do lani so se naložbe v ta sektor po podatkih PitchBooka spet zmanjšale na 5,2 milijarde dolarjev.

Poleg tega je med Univerzo Kalifornije in ustanovo Broad Institute, katere znanstveniki so raziskave o sistemu CRISPR objavili približno ob istem času kot Doudna, potekal več let trajajoč patentni spor glede zgodnjih odkritij CRISPR. Doudna je dejala, da spor, ki še vedno ni v celoti rešen, nima nobenega vpliva na delo, ki ga opravlja zdaj.

CRISPR je bil leta 2018 to, kar je danes umetna inteligenca.

– Janice Chen, Mammoth Biosciences

Cilj je zagotoviti dostopnost za vse

A kot kaže primer dečka KJ, tehnologija še vedno lahko dramatično vpliva na naša življenja. Konec leta 2023 je FDA odobril prvo terapijo na osnovi rešitve CRISPR za zdravljenje anemije srpastih celic, ki je nastala v sodelovanju med podjetjema Vertex in Crispr Therapeutics, ki ga je soustanovila Charpentier. Cena – 2,2 milijona dolarjev na pacienta. Tej tehnologiji so se zdaj začela posvečati velika farmacevtska podjetja.

Lani poleti je družba Eli Lilly za 1,3 milijarde dolarjev prevzela Verve Therapeutics, ki razvija genska zdravila za zdravljenje bolezni srca in ožilja. In čeprav nobeno od podjetij v ekosistemu, ki ga je vzpostavila Jennifer Doudna, še ni dobilo odobritve FDA za zdravilo in ga ni še moglo poslati na trg, je Mammoth leta 2024 podpisal pogodbo z biotehnološkim velikanom Regeneron, v okviru katere je prejel 100 milijonov dolarjev vnaprej. Vrednost Mammotha je bila nazadnje ocenjena na 1,4 milijarde dolarjev.

Doudna si zdaj prizadeva, da bi se potencial sistema CRISPR končno obrestoval. “Nočem, da ostane le zanimivost ali tema akademskega zanimanja, ki morda vpliva na peščico ljudi na planetu, v večini pa se ne dotakne resničnega sveta,” je poudarila.

V osrčju njenega načrta je inštitut IGI. Doudna namerava zbrati milijardo dolarjev, s čimer bi inštitutu zagotovila proračun 100 milijonov dolarjev letno za prihodnjih deset let in tako pripravila teren za novo generacijo znanstvenikov. Upa, da bo s temi sredstvi personalizirano urejanje genov postalo širše dostopno zdravljenje, da bodo s CRISPR razvili terapije za pogoste bolezni, kot je rak, in celo našli načine uporabe v kmetijstvu in varovanju okolja – vse to na stroškovno dostopen način.

“Moja največja etična skrb je pravzaprav dostopnost in neenakost,” poudarja. “Resnično si želimo zagotoviti, da bo delo, ki ga opravljamo, na koncu koristilo vsem, ne le peščici bogatih posameznikov.”

“Ljudje niso verjeli, da je resnično”

Doudna, ki je odraščala na Havajih, je v šestem razredu spoznala, da želi postati znanstvenica, potem ko je prebrala knjigo Jamesa Watsona o tem, kako sta s Francisom Crickom odkrila dvojno vijačno strukturo molekule DNK. V znanosti se je prvič uveljavila kot izjemna raziskovalka ribonukleinske kisline (RNK), potem ko je na Harvardu pridobila doktorat. Leta 2002 se je pridružila Univerzi Berkeley.

Njeno delo na področju RNK jo je pripeljalo do CRISPR. Še preden je leta 2012 objavila svojo prelomno raziskavo, je njena študentka Rachel Haurwitz ustanovila podjetje Caribou, da bi nove tehnologije za urejanje genov prenesla v medicino. Takrat je bilo še tako zgodaj, da ko sta govorili z vlagatelji v Silicijevi dolini, nihče ni slišal za CRISPR, kaj šele, da bi jima hotel dati denar. “Zvenelo je tako veliko in nenavadno, da ljudje niso verjeli, da je resnično,” se spominja Haurwitz, glavna direktorica podjetja.

Sledila so druga zagonska podjetja, ki jih je Doudna ustanovila skupaj z nekdanjimi študenti, kot je na primer Mammoth. Podjetje Scribe Therapeutics, ki je bilo ustanovljeno prav tako leta 2017, razvija nove terapije na osnovi CRISPR za zdravljenje bolezni srca in ožilja, ki so vodilni vzrok smrti po vsem svetu in vroče področje raziskav na področju urejanja genov.

Podjetje Azalea Therapeutics, ustanovljeno leta 2023, se osredotoča na način, kako preoblikovati celice pacientov znotraj njihovega lastnega telesa, namesto da bi jih bilo treba odstraniti, preoblikovati in nato ponovno vbrizgati. Napredek pri tem bi lahko imel velik vpliv na zdravljenje raka. Podjetje je novembra lani začelo delovati s pomočjo 82 milijonov dolarjev zbranih v krogu financiranja, ki ga je vodilo podjetje Third Rock Ventures.

Da je lahko ustanovila podjetje, je soustanoviteljica in glavna direktorica Jenny Hamilton, ki je tudi bila raziskovalka v laboratoriju Jennifer Doudna, leta 2022 vstopila v začetni program inštituta IGI Women in Enterprising Science. To je vključevalo 150.000 dolarjev podpore za prvo leto in možnost, da pozneje od ločene fundacije prejme do milijon dolarjev semenskega kapitala. Hvaležna je za zaupanje, ki ji ga je izkazala Doudna. “Ljudem daje samozavest, da na svojem področju vedo več kot ona, da so strokovnjaki in da morajo to tudi pokazati,” pravi.

Resnično si želimo zagotoviti, da bo delo, ki ga opravljamo, na koncu koristilo vsem, ne le peščici bogatih posameznikov.

Jennifer Doudna

Nova ideja – skromen sklad za podporo podjetjem

Doudna ima zdaj novo idejo – skromen sklad, ki bi na začetku zbral nekaj deset milijonov dolarjev in bi združeval tvegani kapital, filantropijo in vire univerz. S temi sredstvi bi lahko izvajali zgodnje naložbe v podjetja, ki se ukvarjajo z urejanjem genov. O tej ideji se trenutno pogovarja s finančnimi svetovalci in meni, da bi bila še posebej koristna za bolj tvegane projekte, na primer v kmetijskem sektorju.

Nadgrajuje tudi uspešno zgodbo zdravljenja dojenčka KJ. Julija lani je IGI z 20 milijoni dolarjev, ki jih je prispevala Chan Zuckerberg Initiative, ustanovil nov center za pediatrično zdravljenje s tehnologijo CRISPR. Njegov cilj je razviti personalizirano zdravljenje za osem otrok s hudimi genetskimi motnjami imunskega sistema in presnovnimi boleznimi. Izvršni direktor inštituta IGI Brad Ringeisen bi rad razširil program na tisoč bolezni, vključno z bolj zapletenimi težavami v možganih in ledvicah, za kar bi po njegovih ocenah potrebovali od 100 do 200 milijonov dolarjev.

“Zdravljenje tega otroka v Filadelfiji je prepričalo skoraj vse,” poudarja Fyodor Urnov, direktor za terapevtski razvoj in raziskave v IGI . “Nimamo izgovora, da bi upočasnili.”

Zapleteni postopki odobritve

Vendar so veliko oviro pomenili predpisi. Genetske bolezni so izjemno zapletene, ker se pri vsakem posamezniku skoraj nikoli ne kažejo enako. To zapleta tradicionalni zakonodajni postopek odobritve, ker bi v teoriji vsaka mutacija zahtevala ločene klinične preizkuse.

Zdaj FDA razmišlja o novem načinu ocenjevanja tovrstnih terapij. Novembra lani sta komisar FDA Marty Makary in Vinay Prasad, glavni medicinski in znanstveni direktor FDA, v reviji New England Journal of Medicine objavila članek, v katerem sta predlagala nov način pridobivanja odobritev za proizvajalce zdravil. To bi jim omogočilo, da po opravljenem preizkusu manjšega obsega prilagodijo zdravljenje z urejanjem genov za različne mutacije istega gena.

Doudna in Urnov sta že pomagala ustanoviti novo podjetje, Aurora Therapeutics, da bi okrepila potencial urejanja genoma za zdravljenje redkih genetskih bolezni na podlagi tega nastajajočega regulativnega okvira. Aurora Therapeutics je januarja stopila na svetlo s 16 milijoni dolarjev sredstev, ki jih je prispevala investicijska družba Menlo Ventures.

“Mislim, da lahko to spremenimo v komercialno uspešno podjetje,” je dejal njen glavni direktor Edward Kaye, ki je deset let delal kot izvršni direktor v biološko-farmacevtskem podjetju Genzyme. Tega je leta 2011 za 20 milijard dolarjev kupil Sanofi. “Tehnologija urejanja genov ne more izkoristiti svojega potenciala, če teh zdravil ne moremo zagotoviti pacientom, ki jih potrebujejo.”

Tek na dolge proge

Čeprav lahko razvoj, testiranje in odobritev medicinskih zdravljenj trajajo več let, je vsaj pot do komercializacije jasna. Nekateri programi inštituta IGI za boj proti podnebnim spremembam se zdijo še bolj futuristični. Vzemimo na primer njihov projekt za zmanjšanje količin metana, enega najmočnejših toplogrednih plinov, ki prispevajo k podnebnim spremembam.

Z uporabo tehnologije CRISPR bi spremenili gene mikrobiomov krav, da te ne bi izpuščale toliko metana. Na podlagi raziskav Univerze Kalifornija v Davisu in s pomočjo 70 milijonov dolarjev podpore neprofitne fundacije TED Audacious, IGI preizkuša to idejo na 24 teletih. Doudna pravi, da bi bilo idealno, če bi bilo to mogoče doseči z enkratno terapijo in ohraniti z zelo majhnimi prilagoditvami prehrane krav, kar bi bilo za kmete cenovno sprejemljivo. Kakšen naj bi bil poslovni model, še ni jasno.

To je tek na dolge proge. Reed Jobs, katerega družba tveganega kapitala Yosemite se osredotoča na zdravljenje raka in je tudi član upravnega odbora IGI, primerja potencialni vpliv Jennifer Doudna z vplivom Marie Curie, ki je za svoje delo na področju sevanja prejela Nobelovo nagrado. “Ni mogoče, da bi se vpliv Jennifer v celoti pokazal za časa njenega življenja – ali mojega, če smo že pri tem,” je dejal.

Doudna ve, da je njena najboljša priložnost za takšno zapuščino, da začne že zdaj spodbujati naslednjo generacijo znanstvenikov in zagonskih podjetij. “Najboljše, kar lahko storim za naslednji preboj ali odkritje, ni, da to storim sama, ampak da to omogočim drugim znanstvenikom,” je dejala.

Avtorica izvirnega članka je Amy Feldman.